Carl Henning Pedersen debuterede som kunstner på Kunstnernes Efterårsudstilling i København i 1936 og blev hurtigt en af de mest betydningsfulde repræsentanter for det moderne, abstrakte formsprog i kunsten herhjemme.
Som en af grundlæggerne af Cobrabevægelsen, der også talte et navn som Asger Jorn, var den selvlærte kunstner – som oprindelig drømte om at blive komponist eller arkitekt – med til at introducere det abstrakte maleri i Danmark.
Han tog dog selv stærkt afstand fra betegnelsen abstrakt , som han oplevede som en intellektuel konstruktion og som et modstykke til, hvad han gerne ville udtrykke med sin kunst – det han selv foretrak at kalde fantasikunst .
Først og fremmest var Carl-Henning Pedersen optaget af maleriets frihed, fantasi og spontanitet, og hans motiver var derfor oftest hentet fra myter, fabler og legender i virkeligheden og drømmens verden. Hans kunst var dermed på mange måder et resultat af en indre forestillingsverden.
Sit internationale gennembrud fik Pedersen, da han i 1962 udstillede på Venedig Biennalen. Siden modtog han en række priser for sit virke, og ud over sit sædvanlige arbejde med maleriet har Carl-Henning Pedersen blandt andet udsmykket Ribe Domkirke og H.C. Ørstedinstituttet.
I 1976 fik han og Else Alfelt deres eget museum i Herning.
Carl-Henning Pedersens værker kan i dag opleves på blandt andet Glyptoteket, Louisiana og Statens Museum for Kunst. Her forærede han for blot et par uger siden en del af sin egen malerisamling.