Danmark har én gang tidligere haft en prinsesse Isabella.

Den spanske prinsesse Isabella af Kastilien kom til København i 1515, da hun var en teenager. Formålet var at gifte hende til med Danmarks konge, Christian II. Med ægteskabet røg det sydlandske Isabella ud til fordel for det velkendte Elisabeth.   

Ægteskabet med Christian II var harmonisk. Og selvom han indimellem koncentrerede sig mere om mere om sin elskerinde, Dyveke, var Dronning Isabella en stor støtte for ham. Også da han i 1520 gennemførte Det stockholmske blodbad , der kom til at koste ham tronen.

Parret og deres børn måtte flytte fra Danmark. Under et ophold i Gent i Belgien fik dronning Isabella sig en lungebetændelse, og her døde hun i januar 1526, kun 25 år gammel.

Nogle år senere vendte Kongen tilbage til Danmark, hvor han trods løfter om frit lejde blev fængslet. Han døde i fangenskab i 1559, og ligger begravet i Sankt Knuds Kirke i Odense. Dronning Isabellas jordiske rester blev overført til kirken i 1883.

Isabella var en populær dronning, selvom det ikke var nogen nem opgave for hende at komme til det primitive og middelalderlige Danmark.

Hun lærte hurtigt at tale dansk, og inden længe havde hun vundet danskernes dybe respekt. Med sin europæiske baggrund og uddannelse medvirkede den unge dronning til at sætte præg på det danske kulturliv og skabe interesse i Danmark for landene mod syd.

På denne måde var dronning Isabella med til at åbne vejen for de kulturelle kontakter mellem Danmark og Spanien.